背景

免疫检查点抑制剂极大地改善了DNA错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌(CRC)患者的生存。然而，并不是所有的患者都对免疫单药治疗敏感。中山大学肿瘤防治中心高远红教授、肖巍魏教授团队对dMMR/MSI-H CRC病例使用了免疫联合放化疗 (CRIT)后取得了良好的临床获益，并且进行了生物标志物探索分析，相关成果发表在Frontiers in Immunology（IF：7.561）杂志上。裕策生物负责该研究的基因检测与数据解析工作。

研究方案

本研究共入组了5例dMMR/MSI-H CRC患者，其中3例原发肿瘤均位于右结肠、1例位于左结肠和1例位于直肠 。除1例腺鳞癌外，其余均为腺癌。2例患者发生转移：1例发生右肾转移，1例发生肝、腹腔转移，其他3例患者均有较大的肿瘤侵犯邻近脏器和区域。所有患者均接受PD-1抑制剂 240 mg静脉注射，每三周静脉注射一次，中位疗程为6个月。根据患者以往的治疗和健康状况，选择对应的个性化化疗方案。患者3因年龄和身体状态，化疗方案定为卡培他滨。患者4因对CAPOX不敏感，化疗方案改为mFOLFOX6。其他患者均接受CAPOX方案。所有患者还接受了45-50 gy的原发肿瘤放疗(IMRT) 25次。此外，在CRIT治疗前，所有患者均接受了YuceOne® Plus X的大panel检测以观察其他潜在的生物标志物或分子特征。

研究结果

1、本研究中，2例患者达到完全缓解(CR)，1例PR患者术后亦证实达到病理完全缓解，2例患者达到部分缓解(PR)，经过免疫联合放化疗治疗的客观缓解率为100%（图1）。治疗过程中，血液学毒性是最常见的不良反应，仅有2例患者出现轻微的免疫相关不良反应，所有治疗相关不良事件均得到控制。

图1. 入组患者的临床特征、治疗方案及临床疗效

【患者治疗效果对比】

患者1：(a-d) CRIT治疗前，(f-i) CRIT治疗后

患者2：(a-c) CRIT治疗前，(e-g) CRIT治疗后

患者3：(a-c) CRIT治疗前，(e-g) CRIT治疗后

患者4：(a-c) CRIT治疗前，(d-f) CRIT治疗后

患者5：(a-c) CRIT治疗前，(d-f) CRIT治疗后

2、生物标志物分析显示，所有患者均表现为高水平的TMB、TNB以及MSI-H，中位数分别为60.48 mut/Mb、24.56 neo/Mb、44.95%。而瘤内异质性（ITH）的分析显示CR患者的ITH显著低于PR患者(P= 0.019)（图2）。

图2. 分子标志物分析TMB(A)、MSI评分(B)、TNB(C)、ITH(D)

3、基因组变异的分析表明(表1)，DDR相关基因的突变为最常见的突变，可能是潜在的预测免疫联合放化疗的分子特征。在12个DNA损伤修复(DDR)基因中观察到19种突变，其中最多的是错义突变(10/19, 52.6%)，其余还包括移码突变(6/19, 31.6%)、剪接位点突变(2/19, 10.5%)和无义突变(1/19, 5.3%)。此外，ATM(4/5, 80.0%)是最常见的DDR突变基因。

表1. 患者基因组变异分析

结论

该回顾性研究证实了晚期dMMR/MSI-H CRC患者接受免疫联合放化疗（CRIT）的安全性和有效性。此外，ITH和DDR相关基因的突变可能是dMMR/MSI-H CRC患者接受免疫联合放化疗 (CRIT)后临床获益的潜在预测标志物。

专家点评

我们在之前的研究中发现局部晚期不能切除的结直肠癌对新辅助放化疗反应良好，pCR率为26.3%-38.1%。因此，中国临床肿瘤学会建议对T4b乙状结肠局部侵袭患者进行新辅助放化疗。然而，dMMR/MSI-H CRC患者是否能够从化疗和放化疗中获益仍是一个有争议的临床问题。在本研究中，我们首次报道了采用免疫联合放化疗（CRIT）治疗的晚期dMMR/MSI-H CRC患者的回顾性病例，且达到了100%的客观缓解率和60%的CR率，这表明CRIT可能是一种有前景的治疗晚期dMMR/MSI-H结直肠癌的策略。对于该治疗策略的临床获益机制仍需探索，但分子标志物的分析为我们在临床上筛选病人提供了参考。在2例CR病人中我们发现存在DDR共突变（ATM、ATR和LIG3基因)，提示多个DDR基因共突变的分子贡献可能不同于单个DDR基因突变，并且JAK-STAT通路的改变也发生在2例CR的病人中。目前研究的病例人数还比较少，我们接下来会开展一项II期临床研究(NCT04301557)，进一步探索dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌进行CRIT的有效性和潜在的临床获益机制。

专家介绍

高远红教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科副主任

主任医师、博士生导师

兼任

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放射治疗专家委员会 副主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会放疗学组 副组长

中国抗癌协会放射治疗专业委员会直肠癌学组 副组长

广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会 副主任委员

广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专业委员会常务 副主任委员

广东省医院管理学会肿瘤防治专业委员会 副主任委员 

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会 副主任委员

广东省临床医学学会肝癌及肝转移性瘤专业委员会 常务委员

肖巍魏教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科

副主任医师、硕士生导师

兼任

广东省抗癌协会放疗专委会青年委员会副主委 

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会多学科诊疗专委会第一届委员会委员 

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员会第一届委员会委员

中华医学会放疗分会胃肠学组秘书

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会第一届青年委员会委员

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委

广东省女医师协会放射肿瘤学专业委员会委员

广东省抗癌协会胰腺癌第三届青委会委员

北京癌症防治学会胃癌青委会委员

CSCO /ASTRO/ESTRO会员