导语

基因融合/重排是肿瘤驱动变异中非常重要的变异形式。针对ALK融合、ROS1融合、MET外显子14跳读、RET融合、FGFR2融合和NTRK1/2/3融合等靶点，FDA已经批准了多款相应的靶向药物。近期，针对RET融合靶点（在NSCLC中发生率1%-4%）的普拉替尼和MET 外显子14跳读（在NSCLC中发生率 2%-4%）的赛沃替尼在国内相继获批，这些药物为国内的患者带来一线曙光。

有“融”不易

实体瘤中发生基因融合变异的比例约为20%，其中约36%可作为治疗靶点。以NSCLC为例，ALK融合/重排变异频率在 5%~10%，ROS1融合/重排变异频率为 2%~3%，MET14外显子跳突频率在 2%~4%，RET融合/重排变异频率为 1%~4%。此外， NTRK、NRG1、FGFR等重排/融合发生率均不到1%（1）。

传统的检测融合变异的方法包括IHC（蛋白）、FISH、RT-PCR等，但这些方法不能区分具体的融合变异亚型或发现新的融合靶点，且一次仅能检测单个或数个靶点。随着二代测序技术的普及，基于DNA-NGS方法大规模地筛选用药靶点已在临床上广为应用，DNA-NGS检测技术不光可以检测SNV、CNV、Indel等，还可广泛地筛选融合/重排，以及发现新的融合亚型。

但是，研究发现DNA 检测为阴性的患者中，仍有约5-15%的人群可在RNA层面检测到重排/融合。纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(MSKCC)的一项真实世界研究显示，对232例DNA-NGS检测为驱动基因变异阴性的肺腺癌患者，经RNA-NGS检测又检出36例携带融合变异，匹配相应的靶向药物后，其中80%的患者取得了临床获益（2）。

MSK-IMPACT 468基因 DNA Panel检测为驱动基因阴性的NSCLC患者中，存在14.2%的融合/重排漏检

漏“融”有因

MD安德森癌症中心在19年发表的综述（3）中分析了6种发生在DNA层面的重排/融合形式，包括染色体内及染色体间的易位、大片段插入、大片段缺失、串联重复、倒置以及染色体碎裂等。而通过DNA-NGS检测到的基因融合断点信息无法有效预测转录组上真实发生的融合拼接模式。长三角肺癌协作组青年博士团队在2020年JTO杂志上曾发表社论分析原因。首先，源自技术上的局限性，DNA检测融合需要覆盖冗长且含有大量重复序列的内含子区域才能准确找到断点位置，但高GC含量给探针有效覆盖增加了难度，以及不同基因内含子区含有相似的重复序列不利于生信比对。其次，有些融合变异可能是由于染色体碎裂或是RNA层面的选择剪切等因素导致。这些都造成了DNA层面融合检测存在漏检，或者检测到的融合和转录组上真实发生的融合存在偏差，进而影响临床治疗效果（4）。

6种发生在DNA层面的重排/融合形式

研究显示：非小细胞肺癌中ALK、RET等融合的伙伴众多，拼接断点在染色体上分布广泛，在 RNA层面(无内含子区域)检测融合的效率理论上更高。

ALK、RET基因融合伙伴众多且断点复杂

检“融”有术

非小细胞肺癌NCCN指南推荐的9个治疗靶点中，有5个为融合/重排、跳突变异，2021V5版NCCN指南也着重指出：对于DNA-NGS检测为驱动基因阴性的患者（特别是不吸烟的患者），应补充RNA-NGS检测，从而提升融合检出，最大程度避免漏检。指南同时指出，RNA-NGS检测有助于提升MET 外显子14跳突变异检出，在RET融合/重排的检测上，基于RNA的NGS检测要优于DNA-NGS检测。此外，经IHC检测阳性的NTRK融合，需要通过RNA-NGS方法再次确认。特别是对于一些剪切位点发生在内含子区域，RNA水平的融合提供了直接的证据证实功能性转录发生（5）。

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参考文献

1. Song Z ,   Xu  C ,  He Y , et al. Simultaneous Detection of Gene Fusions and Base Mutations in Cancer Tissue Biopsies by Sequencing Dual Nucleic Acid Templates in Unified Reaction[J]. Clinical Chemistry, 2019, 66(1):clinchem.2019.308833.

2、High Yield of RNASequencing for Targetable Kinase Fusions in Lung Adenocarcinomas with NoMitogenic Driver Alteration Detected by DNA Sequencing and Low Tumor MutationBurden. Clinical Cancer Research. 2019 ;25(15):4712-4722.

3、Molecular mechanisms andpathobiology of oncogenic fusion transcripts in epithelial tumors. Oncotarget .2019 Mar 12;10(21):2095-2111.

4、Noncanonical Gene FusionsDetected at the DNA Level Necessitate Orthogonal Diagnosis Methods BeforeTargeted Therapy. Journal of Thoracic Oncology. Volume 16, Issue 3, March 2021,Pages 344-348.

5、NCCN clinical practiceguidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. Version 5.2021.

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融易｜实体瘤融合基因精准检测整体解决方案

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