近日，中山大学附属肿瘤医院张力教授、方文峰教授团队联合裕策生物在 Molecular Cancer 杂志上发表了首个基于单点取样方法证明中国人群瘤内异质性与免疫治疗相关性的文章。

详情见：Molecular Cancer｜张力教授、方文峰教授团队与裕策生物最新合作研究成果：ITH或将成为肿瘤免疫治疗另一重要标志物

该项研究成果引起了学术界的广泛关注，引发了国内临床专家关于精准肿瘤免疫治疗和biomarker开发及应用的热议。（详见：测序中国｜Molecular Cancer 瘤内异质性（ITH）文章评述：精准免疫治疗任重道远，多维平台助力未来可期！）

裕策生物特别邀请了中国生物工程学会精准医学专委会荣誉主任杨宏钧博士就此研究成果进行点评。杨宏钧博士常居美国，一直心系中国精准医学事业的发展，杨宏钧博士对此研究成果给予高度关注，并指出该研究代表了中国科学家在精准的肿瘤免疫治疗探索道路上取得了最新进展，以下为杨宏钧博士点评原文。

背景

肿瘤免疫治疗为肿瘤患者带来新的生存希望， 因此，肿瘤免疫治疗的代表作Checkpoint inhibitors一举获得2018年Nobel医学奖。围绕着PD-1/PD-L1抑制剂的基础研究、临床研究、产品开发……骤然掀起了一个高潮。然而，在真实世界中，checkpoint抑制剂的响应率远低于人们的期望；而作为生物标记物的标配检测，PD-L1 assays的结果更难于全面预测免疫治疗的疗效。因此，对于肿瘤免疫治疗的发展问题，总是存在着各种争论。归结起来，主要是两个焦点：一是如何提高肿瘤免疫治疗的疗效。比较一致的共识是以陈列平教授为代表的改善免疫反应的微环境的设想。另一是寻找新的能更准确地预估免疫响应的生物标记物。

TMB（Tumor Mutation Burden）作为肿瘤免疫反应中新生抗原的标记物是可以理解的。但是多个肿瘤免疫治疗的临床验证所提供的数据又对TMB提出不少质疑。2020年FDA根据Keytruda在十多种肿瘤适应症的检测结果及免疫治疗的结果正式批准了FoundationOne的基因panel产品作为伴随诊断产品，从而确认了TMB可以作为一种生物标记物来开发和应用的诊断产品。当然，TMB与PD-L1 assay的结果没有直接的关联性。TMB能否预估肿瘤免疫治疗的响应，很大程度上取决于免疫治疗的药物及相应的适应症。而在实际使用TMB的临床实践中，发现TMB对肿瘤免疫治疗响应的预测也还存在反例。于是，进一步深入探究肿瘤免疫的生物标记物激发了科学家们的研究兴趣和社会责任。

研究点评

由中山大学张力教授、方文峰教授团队与裕策生物团队合作最近在 Molecular Cancer 杂志上发表的“Intratumoral heterogeneity as a predictive biomarker in anti-PD-(L)1 therapies for non-small cell lung cancer”就代表了中国科学家在精准的肿瘤免疫治疗探索道路上取得了最新进展。该研究揭示了肿瘤内异质性（ITH）是影响肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的重要因素，同时指出了ITH具有较强的通用性与兼容性：适用于不同的瘤种，而且在肿瘤组织和外周血中均有所表现，不限于检测技术手段（WES或panel均可）。研究中ITH是肿瘤突变负荷（TMB）的有效补充，可解释某些TMB不适用的情况。ITH或将成为肿瘤免疫治疗的另一重要生物标志物。

近年来，肿瘤内异质性（intratumoral heterogeneity，ITH）受到了越来越多的关注，被认为是影响肿瘤免疫耐药的主要因素之一。ITH 实际上可认为是单个肿瘤中基因组多样性在空间或时间上的不均匀分布，由不断累积的基因突变所造成，这对精准的肿瘤治疗提出了相当大的挑战。实际上ITH是在另一个维度上对TMB进行观察。传统TMB的计算是将所有突变都累加起来，比较简单，但并不精确。并不是每一个突变在肿瘤免疫中体现的贡献都一样。ITH的计算实际上是利用分析肿瘤克隆的软件（如PyClone），将每个突变，根据其在肿瘤中的突变频率高低，推断该突变在所有肿瘤细胞中的占比，并将相似肿瘤占比的突变聚类到一起，认为这些突变属于同一个肿瘤clone 。因此就会出现有一些clone的肿瘤细胞占比高，有些clone的肿瘤细胞占比低。根据肿瘤演化的理论，肿瘤细胞在获得trunk突变后，会慢慢分化为多个subclone，每个subclone携带不同的branch突变，而这些subclone就形成了肿瘤内部的异质性。于是将肿瘤细胞占比最高的clone认为是main clone，剩余的clone认为是subclone，而所有subclone携带的突变数量除以整个肿瘤总的突变数量就形成了这个研究中的ITH index。

从生物学的机制上来看，如果患者表现出ITH低，那么其subclone TMB的比例就相对较低，那么具有免疫原性的肿瘤新生抗原会主要分布在main clone中，那么也就是说这些新生抗原在大部分的肿瘤细胞中都存在，经过免疫治疗后，一旦这些新生抗原被呈递和识别，那么大部分的肿瘤细胞都会因为携带该新生抗原而被免疫系统清除，这类患者疗效就会更好。反之，如果患者的ITH高，那么具有免疫原性的肿瘤新生抗原会更多地分布在subclone中，免疫系统也很可能只将小部分的携带subclone新生抗原的肿瘤细胞清除，剩余的肿瘤细胞有可能在免疫选择压力下通过一些免疫逃逸机制对检查点抑制剂产生耐药。

总之，张力教授、方文峰教授团队及裕策生物团队在肿瘤免疫治疗及其生物标记物方面的研究成果在肿瘤免疫学和临床应用方面都具有重要的指导意义。希望中国科学家能在该领域的研究取得更重大的进展，把现有的肿瘤免疫学推进到分子肿瘤免疫学的水平，为落实推广精准医学、造福于广大患者作出更大的贡献！

专家介绍

杨宏钧 博士

中国生物工程学会精准医学专委会

共同创始人&荣誉主任

美国华人生物医药科技协会（CBA）临床与转化医学组创始人

上海壹清能源科技公司创始人兼首席科学家

前AstraZeneca个性化治疗战略执行总监

前AstraZeneca（China）个性化治疗与生物标记物研发总监

前上海交通大学系统生物医学研究院访问教授

前美国Sirnaomics公司、苏州圣诺生物医药公司共同创始人兼苏州公司总经理

前生物芯片上海国家工程研究中心执行主任