免疫检查点抑制剂极大地丰富了肺癌的治疗方式，以及多重biomarker的联合使用帮助临床选择合适的疗法，这些显著改善了晚期肺癌患者的生存。目前，免疫联合治疗被推荐用于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。大细胞肺癌（LCLC）属于NSCLC的一种，多发于外周，在病理上和其他发生于中心型的肺癌有很大区别。关于LCLC是否同样可以从免疫治疗中获益，以及疗效相关的biomarker亟待更多的临床研究支持。近日，湖南省肿瘤医院邬麟教授、长沙市中心医院王桂华教授团队对一例肺大细胞癌患者采用YuceOne®Plus X大panel检测，通过结合基因组和免疫微环境等多指标评估，对该患者进行免疫治疗并取得临床获益，相关研究成果于2021年1月28日发表在frontiers in immunology （IF=5.085）裕策生物参与其中的基因检测与数据分析工作。

病例介绍

· 诊断

患者：男、30岁，2020年1月初出现咳嗽，胸部CT显示左上肺前段支气管闭塞伴软组织肿块，左上肺动、静脉内癌栓形成，纵隔、肺门淋巴结转移。2020年2月行CT引导下经皮左肺和右肺穿刺活检，病理诊断为cT4N3M1 IV期LCLC。

· 治疗

2020年3月，采用裕策生物朗裕康8基因panel检测肿瘤组织，分析发现患者未检出常见靶向驱动基因突变（ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、KRAS、MET、RET、ROS1）。随后病人接受1周期培美曲塞联合恩度化疗，但未见疗效，24天后复查CT显示肺内病变明显进展（图1）。

为寻求有效的治疗方案，采用YuceOne®Plus X大panel检测肿瘤组织，分析发现TMB-L（TMB<2.5Muts/Mb），TNB-L（TNB<0.5Neos/Mb）。此外，PD-L1免疫组化染色提示阳性表达（TPS 5-10%），CD8+TILs IHC为低密度（147.91 psc/mm²）。鉴于TMB、PD-L1、CD8+TILs是独立的预测指标，临床判断该患者可能对免疫单药不敏感。此外，基于免疫联合化疗已经被推荐用于PD-L1阳性表达（ 1-49%）的转移性NSCLC患者，故更换治疗方案为白蛋白紫杉醇400mg d1+顺铂 120mg d1+帕博利珠单抗200mg d1，每3周治疗一次。免疫联合治疗2周期后, 患者胸、腹部及颈部CT显示较前明显好转，缩小比例达到PR（图1）。该患者继续用免疫联合治疗3周期后，疾病持续稳定（图1），改为免疫单药维持治疗，截止到2020年11月随访患者状况良好。

图1 患者的诊疗时间线及治疗CT影像学

结   语

综上所述，免疫化疗为LCLC患者提供了一种潜在的治疗选择，特别是对于那些从一线经典治疗中进展的患者。进一步的研究将被用来更好地阐明疗效以及免疫联合化疗在LCLC中的潜在作用。

专家点评

据研究报道，大约50%的LCLC患者缺乏驱动突变。此外，80%的LCLC患者为PD-L1阳性表达（TPS >1%），免疫治疗可能为LCLC患者提供了潜在治疗选择。目前，关于免疫治疗以及生物标记物在LCLC的预测作用的研究报道寥寥可数。据我们所知，这是首例在LCLC中通过多维度的biomarker来探究临床相关性以及免疫联合化疗疗效的案例。这个案例表明，对于驱动基因阴性的晚期LCLC患者，即使TMB、PD-L1表达和CD8+TIL水平较低，免疫联合化疗仍可为这类人群带来获益。显然，不仅在LCLC中存在大量TMB、PD-L1表达和TIL密度低水平的患者，而在其他类型的癌症中也存在低水平的TMB、PD-L1表达和TIL密度的患者。因此，本病例提示免疫联合治疗可能为这些患者提供一种潜在的有效治疗选择。

专家介绍

王桂华

长沙市中心医院肿瘤科主任

主任医师

博士、研究生导师

湖南省医学会医学鉴定专家

湖南省化疗、放疗专业质控中心成员

长沙市肿瘤化疗质量控制中心委员

湖南省抗癌协会理事

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员

湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

湖南省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员

湖南医学会第四届肿瘤化疗学专业委员会青年委员

湖南省医学会肿瘤学专业委员会胸部肿瘤内科学组委员

湖南省医学会肿瘤化疗学专业委员会第一届肿瘤分子靶向治疗学组委员

湖南省医学会肿瘤学专业委员会第一届鼻咽癌学组委员

湖南省健康服务协会肿瘤防治分会第一届理事会常务理事

中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会生物靶向治疗学组常务委员

通讯作者介绍

邬  麟

湖南省肿瘤医院

（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）

胸部内二科主任

主任医师

博士生导师

中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会CMUP专委会常委

CSCO罕见肿瘤专家委员会常委

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

参考文献：

Wang G, Chai Q, Xiao Y, Peng W,Teng M, Wang J, Lin H, Su X and Wu L (2021) Case Report: Therapeutic Response to Chemo-Immunotherapy in an Advanced Large Cell Lung Carcinoma Patient With Low Values of Multiple Predictive Biomarkers. Front. Immunol. 11:607416. doi: 10.3389/fimmu.2020.607416