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曙光初现: 裕策生物高质量新生抗原算法(TruNeo)肺癌临床验证文章发表于STTT
2021-02-04
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肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。尽管近年来肺癌靶向治疗和免疫检查点抑制剂发展迅速,但总体疗效仍不能令人满意。特别是对于晚期多线治疗失败的的肺癌患者来说,治疗选择有限且预后较差。因此,迫切需要寻找有效低毒的新方法。新生抗原,是肿瘤特异性抗原,因其肿瘤特异性和免疫原性而被认为是肿瘤免疫治疗的终极靶点。基于新生抗原的树突状细胞(DC)疫苗在治疗某些恶性肿瘤方面已显示出令人兴奋的疗效。

由华西医院、上海十院、裕策生物合作发起的一项单臂队列研究(CHICCTR-ONC-16009100,NCT02956551),初步证实基于个体化新生抗原肽 DC 疫苗(下称为 Neo-DCVac)在晚期复发肺癌患者的安全性和有效性,相关研究成果发表在Signal Transduction and Targeted Therapy。裕策生物在本项研究中提供基于TruNeo™ 算法的新生抗原预测工作。

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Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=13)

研究设计

本项研究共纳入从2017年11月到2019年9月华西医院和同济大学第十人民医院招募的18例复发的晚期肺癌患者。除 3 号病人活检失败外,对余下的17 例患者的肿瘤和血液标本进行高通量测序。每位患者分别进行全外显子测序和RNA测序,以及TruNeo™ 新生抗原分析,用于筛选候选新生抗原。此外,由于新表位数量不足(患者5和11)、HLA LOH(患者13)和死亡(患者9和10)等原因,5名患者被排除在外。对余下的12例患者,每位患者选取12-30个基于肽的新生抗原进行免疫,共接种疫苗85次,中位数为5剂/人(范围:3~14剂/人)。

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图1 研究设计

研究结果

1制造新型 DCVac 的可行性

根据预测算法合成多肽—通过白细胞分离法收集外周血单核细胞(PBMC)--人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和人白细胞介素-4 (IL-4)诱导分化成树突状细胞--DCs 脉冲--制备新 DCVac。从可行性上看,制备新 DCVac 在所有患者中都是可行的。

研究者对 12 例患者进行了 17 次白细胞分离,获得的 PBMC 中位数为 2.55× 109(范围为 4.14×109~1.50×109),DCs 生成的中位数为 1.80×108(范围:0.70×108 -4.33×108),总共产生 85 剂 Neo-DCVac,每位患者 5 剂。这些 Neo-DCVac 产品中位活细胞百分比为81%(范围 71 - 94%),每剂疫苗活细胞中位数为 1.60×107(范围:0.65×107 - 2.4×107)。成熟树突状细胞 IL-12p70 的分泌量明显增多。并且这些 DC 疫苗产品未检出支原体,细菌或真菌,未含有内毒素。从活检到首次接种疫苗的中位时间是 2.8 个月(范围:2.1-3.5 个月)。

2Neo-DCVac 用药安全性

患者在注射Neo-DCVAC前1天给予环磷酰胺250 mg/m2预处理。制备的Neo-DCVAC于第0天双侧腋窝和腹股沟皮下接种。GM-CSF剂量为0.075 mg,连续5天(第1~5天)。对至少接受一剂 Neo-DCVac 的 12 名患者的安全性和耐受性进行了评估, Neo-DCVac 治疗效果良好。所有患者仅出现 1 级反应或 1 级中性粒细胞减少,或少许部位出现 2 级瘙痒等,5 名患者继续使用 ICIs 治疗期间,也并未增加不良事件相关风险,没有导致治疗延后或停止(图2)。

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图2 所有患者治疗相关的不良反应

3Neo-DCVac 治疗的总体疗效

每个接种周期包括第 1,2,4,6,8 周 5 个重复,在每个接种周期结束时, 进行彻底的 X 检查,并根据实体瘤疗效标准评估疗效。如果肿瘤得到控制,患者继续接受疫苗治疗,除此之外,患者更换到其他疗法。最终,12 例患者中,6 例(50%)靶病灶缩小,9 例(75%)疾病得到控制,3 例(25%)出现疾病进展,中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为7.9个月。

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图2 12名接受Neo-DCVAC治疗的患者的治疗时间线及生存分析

4Neo-DCVac 与 ICIs 的协同作用

研究者共招募了 4 名接受 ICIs 的患者,他们表现出原发性无应答或复发。Neo-DCVac 与 ICIs 协同治疗后,所有病人实现疾病控制(2PRs 和 2SDs)和肿瘤大小减少最多可达80%。其中一名接受 PD-1 抑制剂和 Neo-DCVac 联合治疗的经验值得注意,虽然治疗后 PBMC 对 3 种新抗原肽反应较强,但患者的左上肺肿瘤增加, 免疫后肝部转移减少。有趣的是,当联合使用 nivolumab 后,肿瘤缩小。总体来说,疫苗和ICIs的联合疗法呈现出延长患者生存的趋势。

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图3 Neo-DCVac或Neo-DCVac联合ICIs治疗患者的PFS和OS

总结

这个研究证明了对于复发性晚期肿瘤患者,Neo-DCVac 是安全且可耐受的。所有与治疗相关的不良反应均为1-2级,没有因毒性作用而延迟给药。尽管所有入组患者都未达到 CR,但初步显示,接受个性化 Neo-DCVac 治疗的晚期肺癌患者的疾病控制率可达 75%。总而言之,本研究为新抗原疫苗治疗提供了新的证据,为肺癌的治疗提供了新的治疗机会。

关于裕策生物

裕策生物是国内最早开展新生抗原检测的公司。自成立以来,裕策生物团队对新生抗原检测技术不断深耕,并于2017年成为首家加入国际肿瘤新生抗原筛查联盟(Tumor Neoantigen SeLection Alliance,TESLA)的中国公司。裕策生物自主开发的TruNeo™ 智能机器学习算法经TESLA和天梯计划多年积累, 包含生物学推演+机器学习+实验验证,拥有经过实验验证的新生抗原阴阳性数据库、共有新生抗原数库,能够提高准确预测的肽段数量。同时,裕策生物围绕新生抗原检测及验证技术布局了一系列专利,包括“基于二代测序的新生抗原预测方法、装置和存储介质”、“一种新生抗原免疫原性的测试方法”、“同时检测新生抗原免疫原性和新生抗原特异性TCR的方法”等。


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