导读

近代科学技术的发展，加速了人类对于生命的认知。2022年被 Nature 评为颠覆性技术之一的空间组学，使我们从时间和空间的角度去理解组织中每一个细胞的功能和命运，在肿瘤免疫应答、肿瘤组织异质性、生物标志物开发等肿瘤前沿研究中扮演着越来越重要的角色，不仅可以应用在免疫肿瘤学领域，也为重新认识生命结构、重新认知个体发育、乃至重新定义疾病提供了无限可能。

新的技术平台能够解锁新的认知边界，新的认知能够催生新技术，新技术最终将转化为临床应用使更多患者受益于生命科学的进步。裕策生物作为国内领先的肿瘤精准免疫组诊疗整体解决方案提供商，希望将其布局的一整套国际前沿的时空组学技术平台共享给中国科研同仁，助力中国科研工作者勇攀学术高峰！

不断发展的肿瘤研究

如何攻克恶性肿瘤一直是医学上的难题。从最初的手术切除，到逐步发展出放射疗法和化学疗法，乃至上世纪90年代开始出现的分子靶向治疗，无不伴随着人类对肿瘤的认知升级。在对抗肿瘤的过程中人们逐渐认识到，肿瘤之所以诡异多变，正是由于肿瘤异质性的存在。肿瘤内异质性是指肿瘤细胞在分裂增殖中会不断累积体细胞突变，其中一些突变会给肿瘤细胞带来更强的适应性优势，逃离人体免疫系统的监视。这次认知升级也催生了人类对抗癌症的新思路——从借助“外力”到激发人体自身的“内力”。

肿瘤进化图（来源：cell.2019；179，1-17）

2018年，百时美施贵宝PD-1单抗欧迪沃率先在中国获批上市，中国自此进入肿瘤免疫时代。以PD-（L）1为代表的免疫疗法改变了人类对抗癌症的格局，为癌症患者的长期生存带来了希望。免疫疗法通过重启人体自身免疫系统使抗肿瘤免疫循环恢复正常化，从而给患者带来长期生存。肿瘤免疫循环图（来源：Immunity. 2013; 39(1):1-10）
然而免疫疗法并非人人适用，临床科研工作者一直在试图找到能够预测肿瘤免疫疗效的生物标志物，并通过联合其他疗法来提高从免疫治疗中获益的人群比例。而这些都需要回归到对肿瘤免疫本源机制的认知。
从肿瘤免疫原性视角，肿瘤是否有突变以及是否能产生新生抗原往往被认为是免疫反应能够起效的主要因素。突变负荷高的肿瘤往往能产生更多的新生抗原，因此更容易引发更加强烈的抗肿瘤免疫反应。事实上，免疫疗法对很多低突变负荷的肿瘤仍然有效，这说明除了突变负荷还有其他因素决定肿瘤免疫反应。在免疫肿瘤学 (IO) 领域，对肿瘤区域内免疫细胞亚群的详细表征提高了我们对抗肿瘤免疫和对免疫检查点抑制剂抵抗的理解，而了解肿瘤和免疫细胞共定位对于生物标志物识别和精准免疫治疗至关重要。

不断升级的研究工具

通量和分辨率更高的研究工具，使研究者的视角从宏观走向微观、从静态发展到动态。细胞是生物活动的基本功能单位，每种细胞类型都有不同的谱系和独特的功能，每个细胞的谱系和发育阶段决定细胞如何对其他细胞和微环境产生应答。此外，由于随时间产生的随机变化，同类型细胞的亚群之间以及它们与其他细胞类型之间通常具有遗传异质性。单细胞转录组学技术是2009年北大汤富酬老师等人通过少数小鼠原始生殖细胞，基于高通量测序技术，实现了在单个细胞中对mRNA全基因组检测。此后，单细胞转录组学技术不断发展创新，包括标签测序方法（例如STRT-seq和CEL-seq，MARS-seq）、全长测序（例如SMART-seq / SMART-seq2）等。真正实现高通量单细胞测序技术的发展是后续开发的纳米液滴、微孔技术和原位条形码技术。这些技术的发展与完善, 使得单细胞转录组测序技术进入高通量与自动化的全新时代。单细胞转录组学的实验技术发展，数据处理等不断进步，对于揭示标记基因以及鉴定细胞发育轨迹等至关重要，也正是这些技术的进步，催生出了新一代检测技术——空间转录组学技术（spatial transcriptomics）。
单细胞测序由于细胞解离造成了空间信息的丢失，给研究这些肿瘤发展进程中细胞间如何互作带来挑战。空间转录组技术则需要利用常规的原位技术和组学技术两方面的优势，将mRNA的空间信息与形态学内容相结合，并绘制所有基因表达发生的位置，获得疾病复杂而完整的基因表达图谱。在确定不同细胞群的同时保留空间位置，为细胞功能、表型和组织微环境中位置的关系提供了重要信息。因其对生命科学研究领域的重大价值，空间转录组技术不仅在2020年被Nature Methods评为年度技术方法，2022年再次被Nature杂志提名为值得关注的7大“颠覆性”技术。
肿瘤在其结构、（免疫）细胞组成、丰度和分布方面具有高度异质性。详细的组织分析是非常必要的，但标准的免疫组织化学（IHC）染色程序耗时耗力，并且受到有限的患者组织样本的限制。因此，需要高维多标的分析技术更全面地了解肿瘤微环境中肿瘤与免疫细胞之间的相互作用和串扰。以蛋白质空间定位为研究方向的空间蛋白质组现在已经用于揭示人类蛋白质组的复杂结构，如单细胞变异、动态蛋白质易位，相互作用网络改变，以及蛋白质定位改变等。一些研究者也已成功运用空间蛋白质组学来研究疾病。

裕策生物时空组学科研平台

裕策生物自成立以来，深耕肿瘤免疫领域，以肿瘤新生抗原检测为切入点，开发了高质量新生抗原检测技术TruNeo®。从肿瘤基因组免疫原性角度开发了一系列生物标志物/组合，用以评估患者对PD-(L)1药物的反应。新生抗原预测流程（来源：Cell. 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.09.015）
然而这只是硬币的一面。多项研究显示肿瘤微环境相关指标在免疫治疗中发挥着重要的价值。除了聚焦于基因组层面的肿瘤新生抗原检测能力，裕策生物近年也逐渐强化了其在肿瘤免疫微环境研究层面的技术能力布局，以“基因”+“免疫”为双翼，将肿瘤基因组、免疫微环境有机结合，致力于打造国内领先的肿瘤精准免疫诊疗整体解决方案平台。
肿瘤基因组检测平台
裕策生物成立之初，首先搭建高通量测序平台，且紧跟技术发展，目前拥有测序通量最高的DNBSEQ-T7。在单细胞研究层面，裕策生物也已经引进10x Chromium Single Cell Gene Expression Solution，此平台整合了仪器、试剂盒和信息学软件，能全面对接二代测序仪。因此可实现大量细胞的快速高效标记、测序和分析，获得单细胞水平的基因表达谱和差异情况，并通过对复杂细胞群体进行深入细致分析，绘制大规模单细胞表达图谱。
免疫微环境检测平台
2021年裕策生物引进了Nanostring GeoMx® Digital Spatial Profiler(GeoMx DSP)平台，GeoMx DSP 是 NanoString 最新发布的用于空间生物学研究的技术平台，可以用于组织切片空间原位高通量蛋白和基因的表达检测。随着肿瘤微环境的深入研究，在有限的样本上实现高通量、高精度多组学分析已成为未来肿瘤微环境研究的重要方向。空间多组学技术解决了传统分析平台无法同时获取形态学信息和多重靶标表达数据的难题。同年裕策生物引进了Olink平台，将蛋白浓度信号转换成核酸信号，从而实现飞克级、3000多重的蛋白检测，打破传统蛋白检测的技术壁垒，让“多组学整合”真正切实可行。

裕策生物时空组学科研服务内容

服务产品：

01

DSP数字化空间蛋白组

02

DSP数字化空间转录（CTA）

03

DSP数字化空间转录（WTA）

04

10X Chromium单细胞转录组

05

Olink血浆蛋白质组

服务优势：
1、经验丰富的技术人员：已完成多个空间多组学项目，可根据客户要求在第一时间内提供实验方案、解决实验问题。
2、强大的实验平台：拥有国际领先的肿瘤微环境空间组学研究平台，标准的实验设施和设备。其高精确度、高分辨率及高灵敏度的检测技术为空间多组学高通量研究提供了强有力的手段。
3、非流程化分析：不同项目，生物信息团队在确保明确研究目的后，将根据数据特点，整合各种主流软件，优化分析结果，确保结果的实用性和准确性。
4、个性化的信息分析：对于非标准信息分析要求，可根据客户需求制定个性化信息分析方案，信息分析专人跟进，确保满足客户需求。
5、核酸蛋白质紧密结合：依托于一流的检测平台，将核酸、蛋白质紧密结合，提供一站式完整服务，为生命学研究提供有力支持。