裕策生物高级副总裁兼裕泰抗原总经理苏小凡

在第四届免疫治疗及伴随诊断合作峰会上，一项有关“肿瘤新药研发如何走出过分内卷困境”的演讲中，恒瑞医药全球研发总裁张连山提出两个重要方向：一个是发现新靶点和探索全新适应症，另一个是基于多组学分析的创新生物标志物研究。
而这两个方向恰好契合了裕泰抗原的定位。2015年，专注于肿瘤免疫领域精准诊断的裕策生物成立，3年后，成立全资子公司裕泰抗原。裕泰抗原的诞生，与肿瘤免疫治疗领域尤其是肿瘤疫苗的进展息息相关。
新生抗原是肿瘤免疫领域中非常重要且前沿的方向之一，也是肿瘤疫苗开发的靶点基础。这是裕泰抗原成立后一直有所积累的方向。裕泰抗原在为药企不断提供精益服务的过程中，也关注到国内临床前研究到临床转化脱节的问题，逐步将业务拓展到转化研究CRO服务上，最终奠定其以新生抗原靶点开发+基于组学数据的创新生物标志物（biomarker）开发为引擎的两大发展方向。

提高新生抗原预测的准确性

新生抗原的预测与鉴定一直是裕泰抗原赖以立足的“器”，也是其最初的市场切入点。

据裕策生物高级副总裁兼裕泰抗原总经理苏小凡介绍，预测准确率较低一直是新生抗原临床开发面临的最大挑战。
从产生基因突变，到抗原肽的表达、递呈、结合，新生抗原的生物学路径非常复杂，而只有能够被T细胞识别、引起免疫原性的，才被视作有意义的新生抗原。这样的突变才可作为免疫治疗的靶点。
由于无法从实验的角度去模拟、还原这个复杂的生物学过程，要从大量的突变中筛选出有免疫原性的抗原肽就显得非常困难，这也导致行业整体预测准确性不高，难以转化出可临床应用的下游疗法。
当前布局新生抗原预测的企业不少，大多是导入肿瘤全外显子测序（WES）及转录组测序（RNA-seq）等高通量测序数据，然后基于各家算法进行筛选和体外验证。
测序的手段差别并不大，差异化主要体现在后续的筛选和验证上，这是对最后预测准确率产生影响的重要环节。后续的筛选和验证也是裕泰抗原的关注点，体现在对其开发的TruNeo®算法平台的不断迭代与打磨上。
裕策生物成立当年，即开发出TruNeo®这一算法，较同行更早布局这一领域。相比其他的算法，TruNeo®纳入更多新生抗原产生的要素和通路，包括多肽MHC结合亲和力、蛋白酶体剪切、抗原转运蛋白（TAP）转运效率、抗原表达丰度、肿瘤异质性、克隆性和HLA LOH（杂合性缺失）等。
据了解，裕策生物还通过旗下医检所的临检业务以及与PI合作队列研究建立了新生抗原数据库，并于2019年引入了神经网络深度学习算法。在平台中不断导入经体外验证过的真实世界或队列研究的数据，催生算法迭代，尝试通过这样的方式进一步提升新生抗原预测的准确性。
目前，TruNeo®对肿瘤新生抗原的预测准确率可以达到40%~50%，高于国内行业平均水平。
事实上，裕策生物不仅是国内较早布局新生抗原预测领域的企业之一，亦是最早进入国际肿瘤新生抗原筛选联盟（TESLA）的国内企业。
TESLA（Tumor Epitope SeLection Alliance）由美国癌症研究院（CRI）、帕克癌症免疫治疗研究所（PICI）联合纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）、MD安德森癌症中心等30多家研究机构和企业组成，主要构建新生抗原预测算法评价与改进的基准，以对各成员预测结果的准确性进行评估。

裕策生物多次参加联盟内的算法评价项目，在取得共识的评价流程下，达成对预测准确性、国际同行位置更清晰、更客观的认知和评价，在最近一次评价中，TruNeo®对新生抗原预测的敏感性达到87.5%，在所有参评团队中位居第一位，预测结果中Top10肽段的验证率达40%，位居所有参评团队的第四位。
在不断优化TruNeo®算法的同时，新生抗原的产业化也是裕策生物的关注点，裕泰抗原的成立就是向新生抗原产业化方向的布局。
据苏小凡介绍，基于TruNeo®算法，裕泰抗原已与逾10家临床机构达成合作，共同开发基于新生抗原的肿瘤疫苗/细胞疗法，并向十多家药企提供了新生抗原预测或验证服务，其中不乏国内一线双抗药物开发的biotech公司。
裕泰抗原与华西医院魏于全院士团队合作开发的个性化新生抗原DC 疫苗临床试验是较为典型的例子。在这项由研究者发起的临床试验中，12位接受5剂疫苗注射的晚期难治型非小细胞肺癌患者中，6 例（50%）靶病灶缩小，9 例（75%）疾病得到控制，3 例（25%）出现疾病进展，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月，中位总生存期（mOS）为7.9个月。相关成果已经发表在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上。

biomarker开发的闭环

2017年，裕策生物联合中国工程院院士詹启敏发起了“天梯计划”。这是国内首个针对肿瘤免疫治疗的队列研究合作计划，旨在通过对纳入队列研究的肿瘤患者的组学数据及临床数据进行整合式分析，发现肿瘤免疫领域潜在的新靶点和biomarker。
彼时中国尚没有肿瘤免疫疗法获批。追踪同时期国外肿瘤免疫药物研发进展时，裕策生物管理层敏锐地意识到，免疫治疗的复杂性决定了其biomarker的开发较靶向治疗更为复杂，将很难找到“one-fit-for-all”的生物标志物。这是他们启动“天梯计划”的原因。
“天梯计划”也成为裕泰抗原布局转化研究和创新biomarker开发的基石。2020年，裕泰抗原的业务版图纳入创新biomarker开发，确立其双轮驱动模式。
苏小凡表示，在肿瘤免疫领域，biomarker呈现的模式有别于靶向治疗。
在靶向治疗中，biomarker与治疗靶点有较大的相关性，依靠分子诊断和免疫组化基本可以达成检测的需求。而在肿瘤免疫中，影响的因素既有基因组层面的，也有肿瘤免疫微环境层面的。在免疫联合化疗、免疫联合小分子等联合治疗成为开发趋势后，需要考虑的因素则更多。较为全面、综合的多组学技术平台是肿瘤免疫biomarker开发非常关键的能力之一。
搭建多组学技术平台也是裕泰抗原2020年投入精力最多的工作。裕泰抗原选择参照NCI癌症登月计划旗下CIMAC-CIDC网络（Cancer Immune Monitoring & Analysis Centers and Cancer Immunologic Data Commons Network）推荐的1st Tier Assays来搭建多组学平台。

最终搭建完成的平台跨越基因组学、转录组学两个维度，既有传统的组化/病理平台，也兼顾了前沿的空间表达谱/单细胞测序平台。其中，包括从美国NanoString公司引进DSP（Digital Spatial Profiler）空间表达谱平台，从瑞典Olink公司引进Olink超高灵敏度微量蛋白检测平台这两个较为前沿的平台。
同时，针对已有的免疫组化平台，裕泰抗原投资近千万进行了软硬件升级，新购置了Akoya Biosciences的Phenoptics定量病理及微环境分析平台，而且为其配备了知名的病理图像分析软件HALO®。
在苏小凡看来，依托于多组学数据进行biomarker开发第二个核心能力是数据的分析和处理能力。
裕策生物的核心创始团队皆具有生物信息背景，除了组学数据中常见的基因组、表达谱数据，生物信息团队已搭建完成针对IHC及mIF等图像数据的数字病理分析流程，可结合临床信息进行多维度的队列分析。
而由多组学数据、整合式分析和临床验证队列构成的biomarker开发闭环中，“天梯计划”扮演了验证的关键角色。截至目前，“天梯计划”已累计积累和整合肿瘤免疫治疗（公开）数据库共计6万多例，是国内最大的肿瘤免疫诊疗真实世界数据，涵盖中国人群高发的肺癌、胃癌、肠癌、肝癌等十几种类型，且仍在不断积累中。
回到具体的biomarker开发，针对比较成熟、已获得验证的肿瘤免疫biomarker，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）等基因组标志物，裕泰抗原的差异化策略主要是借助其新生抗原的研究成果，在探针设计时提高对富集新生抗原的高频区域的覆盖深度，并增加对HLA LOH（杂合性缺失）的检测，提高TMB检测的准确率。
更重要的在于面向创新biomarker的发掘。目前，裕泰抗原在探索中的创新biomarker已有40余个，这些biomarker分布于不同层面上，包括基因组层面的瘤内异质性（ITH）、新生抗原负荷（TNB），也包括基于免疫组化开发的一些新的蛋白靶标。
其中，进展比较快的是与中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队共同开发的ITH指标。
裕泰抗原在七十多例患者的肺癌免疫治疗小队列中发掘、构建起这一模型，并在两千多例患者的公开数据中验证该指标与免疫治疗的相关性，发现ITH或可在肺癌中作为接受抗PD-1/PD-L1治疗的预测性生物标志物，并具有泛肿瘤标志物潜力，尤其是低TMB人群及TMB预测价值不佳的瘤种，如鼻咽癌、透明肾细胞癌等。研究数据已于今年初发表在Molecular Cancer 杂志上。
苏小凡告诉研发客：“学术界已经有多篇重磅文章明确了在免疫治疗应用中， TMB结合ITH是更精准的biomarker。突变负荷代表突变的数量，瘤内异质性代表的就是突变的质量——这个突变是发生在主克隆还是亚克隆上，不同的克隆来源对免疫治疗的影响是很不一样的。所以，我们认为把这两个指标结合在一起，或有可能成为基因组层面最佳的肿瘤免疫biomarker。我们现在正在积极推进TMB与ITH相结合的诊断方法开发。“

商业化逻辑与未来发展三个阶段

实际上，新生抗原和创新biomarker开发这两块业务思路上有一些差别，但业务的合并却有一个成熟的商业逻辑支撑。
“裕泰抗原做的事情是CRO里一个比较细分和小众的方向。主营业务虽然分了两个方向，但底层商业逻辑及所依托的实验技术平台其实是相通的：多组学技术平台产生大量的组学数据，通过关联药物疗效信息发现的一些突变或蛋白信号，可能成为预测药物疗效的生物标志物，也可能因为与治病机理的相关性成为潜在的药物靶点。”苏小凡说。
因此，裕泰抗原未来的发展将更多聚焦在肿瘤免疫微环境中创新靶点和生物标志物的开发，同步进行早期的专利布局，通过靶点的license out或者是合作开发实现商业化。
苏小凡进一步表示，除了上述依赖自身创新成果的商业模式，公司也有转化研究CRO服务的布局。
一方面，专注于早期临床和临床前转化研究的CRO非常少，有远未满足的客户需求，也就意味着不小的商业机会。另一方面，裕泰抗原接触的均是有创新药研发能力和管线的biotech或biopharma公司，服务模式下如能帮助客户找到有价值的疗效预测标志物，后续或有联合开发伴随诊断产品的商业机会。
最后，苏小凡介绍了裕泰抗原对于未来发展的规划。
从现在到2023年是公司发展的第一阶段，重点突出转化医学研究能力。这个阶段中，国内大量免疫治疗药物处于早期临床开发阶段，裕泰抗原保持与药物临床开发的一致节奏，借助对肿瘤免疫biomarker和新生抗原的理解，结合临床队列疗效数据，进行反向转化，探索影响药物疗效的潜在原因。
中心实验室的建立、技术平台的运行、前中后台团队间的磨合都会在这个阶段集中完成。靶点开发方面，计划在2023年之前进行肿瘤免疫新靶点的专利布局，目标是公示中或取得专利号的专利超过40项。
2023~2025年是公司进入产品化能力建设的阶段。在这个阶段，裕泰抗原预设了两个方向的里程碑：第一，伴随诊断方向，预计会有多个肿瘤免疫领域的伴随诊断产品与药物同步进入到临床验证阶段，也就是与药物共同提交IND申请；第二，创新靶点的产品化方向，无论下游对接的是mRNA疫苗、双抗还是细胞疗法，通过授权或组建合资公司的方式去合作开发治疗性产品，争取把靶点专利具象化，走通这方面的商业模式。这一方向上涉及的利益方更多，合作模式也更复杂，需要更多摸索。
2025年之后则进入第三阶段，在伴随诊断、靶点开发两个方向上全面实现商业化的能力。