近年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点，免疫治疗生物标志物作为免疫治疗具有预测作用的关键点，其身价也随之水涨船高，肿瘤免疫治疗生物标志物的探索也成为了肿瘤免疫治疗研究的热点。【ONCO前沿】对周承志教授就免疫生物标志物相关问题进行访问。

以下视频来源于ONCO前沿

专家简介

周承志 教授

主任医师，博士生导师

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院

国家呼吸医学中心临床管理部副主任

呼吸与危重症学科副主任

呼吸五区（肿瘤一区）主任

肿瘤中心主任助理

中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长

中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员

中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员

广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员

广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员

广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委

广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”。提出了“癌肺同治”“PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”等肺癌全程管理理念。

问题一

近年来免疫治疗在肺癌领域发展迅速，您认为免疫治疗的价值和前景如何？还面临哪些挑战？

周承志教授：

在肿瘤治疗领域，免疫治疗已成为一大主要战场。从早期的化疗到近年来的靶向治疗，再到如今的免疫治疗，患者的临床获益逐渐得到改善。化疗时代就好比新中国成立初期，国家底子薄，首先要解决的是温饱问题，即大部分患者都可从化疗中获益，但获益有限；靶向治疗时代来临后，犹如改革开放初期允许部分人先富起来，临床上具有驱动基因的患者获益大大提高，但获益人群较少；而随着免疫治疗时代的到来，肿瘤患者似乎也应该走向“共同富裕阶段”，即大部分人都可以从免疫治疗中获益。

当然，目前免疫治疗的研究范围还较窄，如果能够对整个免疫环节中各通路都研究深入，并基于此研发不同药物，从而使免疫治疗发挥更多优势。相信未来免疫治疗能够全方位提高肿瘤治疗疗效，让所有肿瘤患者都可能从中获益必将成为现实。

问题二

免疫耐药与免疫不良反应在临床中不可避免，可以分享下您临床中对免疫耐药/出现不良反应患者用药如何应对的经验吗？

周承志教授：

就免疫治疗相关不良反应而言，个人觉得重度不良反应事件是需要临床医生格外重视的。因为临床中免疫治疗有两个极端：一是2018年，中国免疫元年之前，由于免疫治疗被过于神化，很多患者将免疫治疗当作“神药”用于后线治疗，因此在患者状态较差时出现重度不良反应事件，导致死亡率极高，造成对免疫不良反应的恐惧。二是免疫治疗前移至一线治疗后，多数患者未出现严重不良反应，因此部分临床医生轻视免疫治疗相关不良反应的发生，间接导致患者出现意想不到的少见重度不良反应事件。而正确的态度应该是重视、正式不良反应，把免疫不良反应的管理作为临床工作的新常态，免疫治疗是一把双刃剑，临床研究显示其死亡风险约为1%～2%，真实世界肯定更高，所以临床中应将免疫治疗相关不良事件作为肿瘤免疫治疗的一部分，一旦患者出现重度不良反应事件，应关口前移，早诊早治。

问题三

在晚期非小细胞肺癌免疫精准治疗获批的生物标志物有PDL1/TMB/MSI，但是有些专家认为患者使用免疫联合治疗有效率就很高不需要检测，有的专家认为用免疫药只看PD-L1评估就可以，您对免疫联合治疗检测的看法如何？

周承志教授：

目前PD-1单抗免疫单药治疗中，PD-L1表达可以预测疗效，虽然达不到靶向治疗中驱动基因的预测效果，但可以优化获益人群；而在免疫联合化疗中，PD-L1表达检测基本上没有预测效果，但这也只是现阶段面临的问题。我们知道化疗可以改变肿瘤的免疫微环境，再加上免疫治疗受到多环节因素的影响，免疫联合治疗同样也需要精准治疗。随着研究的不断发展，已有一些回顾性的研究发现一些指标在联合治疗中具有不错的预测效果（如TNB，MHCII类分子表达）。在未来，随着免疫药物种类越来越多（CTLA-4、LAG-3、TIM-3以及双特异性抗体）如何利用目前不同的组学平台，结合AI大数据平台，将基因组，转录组，蛋白水平的生物标志物联合起来去评估患者究竟在哪个时期适合用哪种免疫药物非常值得探索和期待，也能为广大肿瘤患者带来更多福音。

问题四

免疫治疗疗效受到多种因素影响，目前的评估免疫治疗疗效的生物标志物大部分集中在基因组研究层面，对于今后免疫治疗生物标志物的探索方面，您具有哪些建议？

周承志教授：

从惯性思维出发，我们最初希望免疫标志物能像靶向治疗时代一样，也能从基因组层面获得进展。众所周知，靶向治疗通过驱动基因信号通路发挥作用，而免疫治疗通过细胞发挥杀伤肿瘤的作用，从基因的转录到蛋白质的翻译，这是一个多维的过程。所以在免疫用药前，要综合多指标判断，不仅要结合肿瘤患者的基因组学、RNA水平和蛋白质水平，还要考虑患者肿瘤组织的状态、微环境以及细胞因子等因素。目前这个综合判断途径是一个“黑匣子”，如何打开这个“黑匣子”需要结合临床免疫治疗患者的疗效信息，以及大数据综合处理，形成综合评估模型来判断患者的最佳用药选择和时机，这是未来生物标志物探索的方向。

问题五

在2017年您和您的研究团队在国际上率先提出了重症肺癌的概念，随后制定了重症肺癌国际共识，您如何看待该共识对于肺癌领域的发展意义，晚期肺癌患者应遵循什么样的一个治疗策略呢？

周承志教授：

实际上，关于重症肺癌，早在2012年我们就已经展开探索。在过去传统的放化疗时代和手术治疗时代，治疗手段和水平有限，患者病情加重后很难抢救成功。临床上常常发现，在应用抗肿瘤药物治疗患者时，虽然肿瘤在一定程度上缩小但是药物所带来的不良反应会导致患者重症甚至死亡，这种治疗对于患者来说是没有价值的。随着靶向治疗和免疫治疗的出现，以及生命支持治疗手段如人工肝，人工肾，呼吸机和ECMO等的增多，由于肿瘤自身、各种合并症或者药物治疗相关不良反应事件导致患者病情加重，通过精准检测、抗肿瘤治疗和支持治疗联合协同处理

想办法找到适合患者的高效减毒药物，特别是低毒的手段，先将患者抢救过来，改善到比较好的状态，后续再应用标准治疗手段就能使患者活的更长，这种阶段性重症状态肺癌患者我们称之为重症肺癌。

因此，无论早、中、晚期的重症肺癌患者的治疗均需强调三方面；

一是癌肺同治，既治癌也要关注肺，在治疗癌症的同时，要重视以肺为代表的各种重要生命脏器的支持治疗，才能让患者得到更好的获益。

二是抗肿瘤药物的灵活应用，在免疫、靶向治疗时代，我们发现传统化疗时代的一二线概念越发模糊。对于重症肺癌，临床上应巧妙的以PS评分为基础，采用抗肿瘤药物升降级策略，灵活地选用个体化方案是重症肺癌抢救成功的又一重要策略。

三是在精准检测的基础上，实现动态监测。不仅仅是肿瘤靶点的检查，还包括合并症，如严重感染时微生物的精准检测等，从而实现精选药物，高效低毒，成功抢救重症患者，延长患者的生存，并提高其生活质量。

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