免疫治疗在晚期非小细胞肺癌领域发展迅速，新辅助免疫治疗在局部晚期NSCLC中也已有相关研究，但是目前新辅助免疫治疗的治疗模式，新辅助治疗后的评价标准，手术的最佳治疗时机，哪些指标可以预测新辅助免疫治疗获益人群，新辅助免疫治疗后毒副反应如何管理，还需要更多探索和共识。

本次我们邀请重庆医科大学附属第三医院胸外科主任汪天虎教授来解答局部晚期NSCLC新辅助免疫治疗的注意事项。

汪天虎教授访谈

Q1

免疫治疗在晚期非小细胞肺癌领域发展迅速，其中新辅助免疫治疗在局部晚期NSCLC中也有相关研究，您觉得新辅助免疫治疗的最佳模式是什么？（新辅助免疫联合放疗？新辅助免疫联合化疗？还是新辅助免疫单药？

汪天虎教授：免疫治疗最近几年发展非常迅速，选择的模式也非常多。刚才提到的有免疫联合化疗的模式、免疫联合放疗的模式、免疫单药治疗的模式。那么具体选择哪一种方式更合适？主要根据患者的病情和一些相关的检测结果来确定。例如：高龄患者，选择免疫联合化疗，免疫联合放疗的模式，患者很可能不耐受。对于那些PD-L1表达TPS评分大于50%的患者，可以选择免疫单药治疗模式；对于PD-L1表达TPS评分小于50%的患者，新辅助免疫单药治疗可能是不合适的，可能就需要新辅助免疫联合放疗或者新辅助免疫联合化疗。因此，至于新辅助免疫治疗模式选择哪一种更合适，需要我们根据患者的病情以及检测结果最终确定。

Q2

您认为哪些患者手术前需要用新辅助免疫治疗？新辅助免疫治疗对于手术难度是否会增加？新辅助免疫治疗后，最佳手术时机如何选择？

汪天虎教授：临床上，对于部分IIIA 期的肺癌患者，不太适合直接手术，需要先进行新辅助治疗。对于病灶比较大的切除难度比较高的，局部晚期N2淋巴结阳性的，或者很难确定有没有微小的远处转移灶的这类患者，有时候很难达到R0切除，进行新辅助免疫治疗，是比较合适的。

近些年比较流行的一个名词叫转化治疗，即：IIIB期、IIIC期甚至IV期的患者，经过新辅助化疗、新辅助靶向治疗，或者新辅助免疫联合治疗，能够达到降期，那么这部分患者也是可以考虑手术治疗。

这部分患者手术的难度会不会增加呢？从目前的临床治疗情况，短期的两个周期治疗，对手术难度是不会增加的。超过四个周期的新辅助治疗有可能会增加手术的难度。因此，从外科医生的角度，更喜欢“短平快”的方案，即进行两到三个周期的新辅助治疗，这个时候手术难度系数不是太高。

至于手术时机如何选择？大多比较公认的就是两到四个周期以后属于最佳的手术时机，个人认为需要尽早评估。比较建议考虑每一个周期治疗完成后就进行一次评估，这样可以尽早地发现一些肿瘤退缩比较快，降期比较快的患者来进行手术，能够很大的降低手术的难度系数。

Q3

在晚期肺癌的免疫治疗领域，PD-L1、TMB等指标是较常用的疗效预测生物标志物，在围手术期免疫治疗领域，您认为有哪些具有潜力的疗效预测生物标记物？如何筛选适合免疫治疗的人群？

汪天虎教授：从临床医生的角度，有几个指标是比较重要的。第一个是PD-L1的表达，第二个是TMB（肿瘤突变负荷），近年来也会出现一些新型指标即TNB（肿瘤新生抗原负荷），第三对于非鳞非小细胞肺癌驱动基因也是要检测的，驱动基因阳性的患者有可能存在一些免疫治疗的耐药的情况，甚至有个别的患者，如果有超进展基因阳性，也可能出现肿瘤的爆发性增长。

如何筛选免疫治疗获益人群？对于PD-L1表达的高低对我们治疗方案的选择也是很关键的，关系到我们免疫加不加其他的化疗或者放疗，如果PD-L1高表达（TPS评分大于50%），那么可以用免疫单药治疗会达到比较好的治疗效果；但当无法获取组织或组织少时，无法行PD-L1检测，或PD-L1呈低表达或者不表达的患者，这个时候TMB也可以作为一个参考指标。但是，这些指标仍然都还有很多缺陷，例如：为什么有些PD-L1表达TPS大于50%的患者治疗以后效果并不好，可能是还没有发现一些潜在的可能负向基因的存在；有些患者治疗效果好的原因也可能不是一个单纯的PD-L1阳性或者TMB-H，可能存在一些其他预测指标，我们目前还没有找到。这需要以后更多的临床研究中能够为临床晚期非小细胞肺癌治疗以及新辅助免疫治疗提供更多的一些参考数据。

总之，我个人的观点是无论在晚期非小细胞肺癌免疫治疗还是新辅助免疫治疗中，我们可以提前做一些更详细的检查，如果有直接查到他的驱动基因阳性或者超进展相关基因阳性的患者，更确切地了解哪些患者是存在一些可能效果不好的，这种患者我们在免疫治疗的过程中一定要慎重，避免造成后期严重的免疫相关副作用不良反应。

Q4

新辅助免疫治疗后，对于完全病理学缓解的患者，后续如何处理？

汪天虎教授：对于新辅助免疫治疗以后完全病理学缓解的患者，目前没有一个指南，或者标准来作为我们治疗的参考依据。虽然也有一些研究报道，但是缺乏一个长期的随访结果，临床医生处理起来也是比较棘手的。

为什么会出现这种状况呢？按照病理学检查结果，完全病理学缓解是术后完全不存在癌细胞，这种情况术后再做辅助化疗或者做免疫治疗是不合适的。但是由于病理报告存在一定的误差，手术标准也不太统一，具体是否达到了真正的完全癌细胞的清除很难评判。即：有些pCR患者不是真正的pCR患者，术后如果不做辅助治疗，那后果是灾难性的。

从我个人的观点和经历来看，对于病理报告pCR患者，个人建议术后做了两个周期的辅助治疗后，根据随访的一些检测指标来看，例如是否有肿瘤标志物有异常的升高，影像结果发现有异常，再决定是否后续进行相关的一些治疗。

Q5

如何预防免疫治疗相关副作用？如果出现了副作用，后续是停用免疫治疗，还是更换免疫治疗药物？还是仍然继续使用原药物？

汪天虎教授：免疫治疗一旦出现一些免疫相关性的不良反应，特别是三级以上的不良反应，无论对临床还是患者的影响都是较大的，有些不良反应甚至是致命的。例如：免疫相关性心肌炎、免疫相关性肺炎等，严重干扰我们的治疗。但是这些并发症及不良反应的出现，在用药之前是无法去做一个准确预测的。

目前的基因检测对临床副反应的提示相对来说还是不够的，希望后续有更多的基因检测报告里能够提到免疫相关不良反应的一些预测因素，即：能够预测哪些基因提示患者使用免疫治疗是有高风险的。一旦发现有提示高风险预测相关基因变异，这部分患者就需要避免进行免疫治疗，同时我们要提前使用一些激素类的药物来尽量减少可能出现的并发症、不良反应。

对于免疫治疗出现了不良反应以后，我们是停药还是继续用药，这个要根据免疫不良反应的级别来判定。如果是一二级不良反应，不需要停药，三级以上需要停药。对于一些特别致命的免疫副反应，如：免疫相关性心肌炎，一旦发现有肌钙蛋白升高等因素，要立即停药尽早地使用大剂量激素进行治疗，预防病情进一步进展。对于临床上常见的甲状腺炎这一类副反应，症状可能稍微轻一些，可能对免疫治疗的影响不是太大。

那么遇到免疫治疗出现了相关不良反应停药以后，何时能够重新使用免疫治疗？个人的观点是免疫相关性心肺炎要根据其缓解程度来定。如果能够完全缓解，患者的身体情况也允许，也可以适当地重启免疫治疗，治疗过程中要密切监测其不良反应。并且要及时做好评估。

 对于免疫治疗评估的频率，其实现在也没有一个相关的指南。指南推荐的频率也不一定对每个患者都是适合的，应该要针对每个患者来确定怎么评估其免疫相关性不良反应。这些方面还有待后续的更多的临床研究来解决，从而让我们的免疫治疗更有效，更安全。

裕策生物秉承以患者为中心，改善肿瘤诊疗为己任，将肿瘤基因组、免疫微环境有机结合，围绕肿瘤精准免疫治疗为临床患者提供专业的基因检测服务。同时秉承“让肿瘤免疫更有效”的使命，致力于成为中国精准肿瘤免疫诊疗第一品牌。

专家介绍

汪天虎教授

重庆医科大学附属第三医院胸外科主任

呼吸疾病中心副主任

外科学博士

主任医师、硕士研究生导师

兼任

中国医药教育协会营养专业委员会常务委员

重庆市医学会胸心外科学分会副主任委员

重庆抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员

重庆市医药技术协会肺癌专委会副主任委员

重庆市中西医结合学会胸外科专委会常务委员

中国胸外科三维重建及人工智能联盟常务委员

重庆市医师协会胸外科分会委员

重庆市中西医结合学会肿瘤专委会委员

重庆医学会微创专委会胸外科学组委员

重庆抗癌协会肺癌专委会委员

中国医师协会胸外医师分会数字医学及应用学组（筹）副组长