美国癌症研究协会年会（AACR）是全球首屈一指的癌症研究会议，本次会议上刚刚展出的裕策生物和北京协和医院合作发表的关于新生抗原相关研究的壁报（Poster），备受关注。

图1：AACR会议Poster展出现场

这篇Poster具体讲了些什么内容呢，小编在这给您做一下详细的解读：

图2：AACR参展Poster全图

这篇Poster的研究对象是肝内胆管癌(ICC)患者，ICC是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，预后差，至今没有靶向药物获批。个别研究发现有些ICC病人可以从免疫检测点抑制剂中获益，但在ICC中预后生物标志物(biomarker)的相关研究还比较少。目前，肿瘤突变负荷（TMB）是不同实体瘤中研究最为广泛的预后biomarker；此外，新生抗原负荷（TNB)也表现出一定的预后预测效果。

图3. 45例肝内胆管癌患者的基因图谱和临床相关因素

研究对45例ICC病人的DNA进行了全外显子测序，其中15例病人接受了乐伐替尼联合PD1抑制剂治疗。这15例病人的中位TMB和中位克隆TMB分别是2.0个/Mb,0.68个/Mb。根据中位值将TMB界定为高、低两组。生存分析发现TMB高的病人有更长的无进展生存期(PFS)(median 4.0 vs 3.5 months, p= 0.015)和总生存期(OS)(median 34.0 vs 14.0 months, p= 0.063)；TNB高的病人也有更长的PFS(median 4.0 vs 3.5 months, p= 0.083)和OS(median 34.0 vs 16.0 months, p=0.018)。研究发现ICC病人的突变异质性较高；之前也有研究发现异质性和免疫应答有相关性。所以，我们进一步考虑了异质性对生存期的影响。我们发现，TNB高且异质性低的病人的PFS显著高于其他病人(9.5vs 3.5 months, p= 0.0058)，OS也高于其他病人(26.5vs 16.0 months, p= 0.068)。这个联合biomarker同TMB相比，更能有效区分无进展生存期长、短的两组病人。

图4.TMB/TNB与生存期的相关性

此外，研究还评估了其他的免疫基因组biomarkers和预后相关的基因突变。在15例接受联合治疗的病人中，TMB和TNB最高的一例病人(TMB为24.38个/Mb,TNB为8.41个/Mb)为MSI high，且携带dMMR基因突变，PFS最长(12个月)；携带JAK1基因错义突变的一例病人有最短的PFS最长(2个月)，推断该突变可能和免疫治疗耐药相关。另外，我们发现克隆KRAS基因突变(G12D)只发生在较短的PFS和OS病人中，这些病人TMB和TNB水平较低；而FLG基因突变只发生在较长的PFS和OS病人中，这些病人TMB和TNB水平较高，推测KRAS基因和FLG基因突变，同TMB和TNB水平的高低有潜在的相关性，这一结论还需要在更大的研究队列中进行验证。

图5.TNB联合新生抗原ITH与生存期的相关性

本研究首次在ICC中证实了新生抗原异质性对PD-1抑制剂应答的影响，即TNB高且异质性低的ICC病人更有可能从免疫检测点抑制剂中获益，这一发现为未来的临床应用奠定了基础。

参考文献

[1] Nakamura H, et al. Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat Genet. 2015 Sep;47(9):1003-10.

[2] Zou S, et al. Mutational landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma. Nat Commun. 2014 Dec 15;5:5696.

[3] Mou H, et al. Successful response to the combination of immunotherapy and chemotherapy in cholangiocarcinoma with high tumour mutational burden and PD-L1 expression: a case report. BMC Cancer. 2018 Nov 12;18(1):1105.

[4] Harris WP, et al. Biomarker-Driven and Molecular Targeted Therapies for Hepatobiliary Cancers. Semin Oncol. 2018 Jun;45(3):116-123.

[5] Zaretsky JM, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med. 2016 Sep 1;375(9):819-29.