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精彩回顾|biomarker助力肿瘤免疫药物临床研究
2020-09-23
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背景介绍

以PD-1抗体为代表的免疫疗法对于肿瘤治疗具有革命性的意义,但是目前免疫疗法的有效人群占比依然偏低。那么,如何合理地设计临床试验,使用biomarker精准筛选患者?如何提高整体有效率?Biomarker研究如何进一步提高CAR-T疗法的靶向性?如何利用小分子标志物调控基因提高CAR-T疗法的安全性?这些都是肿瘤免疫研究领域的医生和新药研发人员持续关注的问题。

为了探索其最前沿的研究进展,2020年9月23日,2020CSCO学术年会|“裕”见未来 裕策生物系列卫星会顺利举行,以下为Biomarker与新药研发专场会议的精彩回顾。

主席致辞

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解放军总医院韩为东教授致辞

作为本场卫星会的主席,解放军总医院韩为东教授强调了肿瘤免疫治疗中伴随诊断的重要性,认为临床医生通常都很想了解:哪些患者使用药物有效,哪一类患者用药无效。以此为根据可以更好地把握治疗的进程,预知治疗中是否会出现不良反应。而对于患者来讲,更关心的是好的临床响应性。所以,能够指导免疫治疗,指导临床预后判断的伴随诊断显得尤为重要。

科伦博泰徐健博士、NanoString聂海生博士、裕策生物王佳茜博士分别分享了Biomarker 在肿瘤免疫药物临床研发相关研究的最新进展和发展方向。

主题报告

“Biomarker 指导肿瘤药物的精准研发”

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科伦博泰  徐健博士

徐健博士认为,药物研发是一个反复学习和验证的过程,这个过程会带来高质量、高效率的研究,最终帮助每个研究阶段做出合理决定,进而提高研发成功的概率。而转化医学作为药物研发的关键环节,能够衔接临床前和临床,从而达到在疾病中选择合适的患者,并且针对疾病找到合适的生物靶点的目的,还能在临床试验恰当的疗效窗口建议合理的药物剂量,实现从“Basic Research—Translation—Clinical Studies—Reverse Translation”的循环验证过程。关于biomarker如何提高整个药物开发的成功率,徐健博士也进行了详细的介绍,以NSCLC适应证药物为例,在III期临床试验中的成功率总体为28%,在靶向疗法中的成功率是31%,而在有CDx指导的靶向药物中的成功率却高达62%,也就是说,biomarker的应用明显提高了临床试验成功率。此外,不管是评估疗效,还是毒性反应和患病率,对比2007~2011年和2012~2016年临床试验中的biomarker的应用情况都出现了翻倍的增长。

此外,关于biomarker在药物临床研究中扮演的很多不同的角色,比如药效评估、预测疾病发生风险疾病早期诊断、毒性和药效的标志物等,徐健博士也进行了详细的介绍,并认为随着对于生物标志物进一步的了解,药物的临床研究已经逐渐扩展了伴随诊断(CDx)的领域。以TMB为例,作为免疫疗法中一个新型biomarker,国内外有很多领先的公司,比如Roche、裕策生物、泛生子等均通过NGS了解TMB在免疫疗法中的作用,做了很多工作。临床研究也证明,TMB-H的患者和TMB-L或TMB-M的患者在O药中获益系数相差很大。今年6月,TMB-H也作为Keytruda伴随诊断的标准通过了FDA的认证,也就是说,TMB突破了传统的适应症,在泛癌种中扩大了有效人群。

最后,徐健博士深切地期望能和更多的行业内公司合作,发挥biomarker在药物临床研发中的潜力。

“肿瘤微环境转化研究助力药物研发”

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NanoString  聂海生

众所周知,转化医学目前面临的主要挑战是疾病本身高度的异质性和患者间药物反应的异质性,这种异质性的背后就是复杂的免疫微环境。尤其对于肿瘤研究来说,复杂的肿瘤免疫微环境给疾病机制的研究、biomarker的开发都带来了很大的挑战。近年来,免疫疗法越来越热,结合传统的放化疗,越来越多的靶点在临床试验中得到应用,所以我们需要一种技术能够同时观察多个靶点在转化医学研究和药物研究中的作用。
nCounter平台能够很好的解决以上这些问题。比如说,众所周知的TIS score(Tumor Inflammation Signature)和PAM50。TIS是NanoString和Merck基于临床研究共同开发的,由18个已知的和PD-1/L1抑制剂相关的基因组成,比如:IFN Biology、T Cell Exhaustion、T/NK Cells以及Antigen Presenting Cells相关的通路,它的应用场景是针对泛癌种,所以它的结果可以和PD-L1的IHC的结果进行比较,高度吻合,相信类似于TIS这样的Gene Expression Profiling和Gene Expression Signature可以有效地作为一个biomarker在转化医学和药物研发中发挥重要的作用。

聂海生博士还提出,TIS socre作为Gene Expression Signature可以很好地去分组患者,那么TIS socre 高但是响应率低的患者怎么解读依然是一个疑问。

另外,市场上现在正在使用的很热门的biomarker有TMB,也有比如组合TIS和TMB,可以很大程度提升ORR客观响应率,也加快了患者分组和药物研发的进度。这说明不同的biomarker是从不同角度和维度去阐释同一样本的病理情况,同时组合不同的biomarker能够提升预测效果。

聂海生博士重点介绍了研究肿瘤免疫学的一款Panel——PanCancer IO 360™,它里面包含了770个已知的肿瘤免疫相关的基因和通路,它可以同时检测肿瘤微环境和免疫反应,包括TIS的十几个基因,同时也涵盖了15+重要的Biological Signature和不同的Biological指标对肿瘤进行全方位的解读,并且借助Gene expression来对肿瘤进行冷热的分类,能够更好地使用靶向药物的研究,加速药物的研发。

最后,聂海生博士表示,目前裕策生物和NanoString的战略合作,完善了整个biomarker研究发现循环的过程,能够使得药企受益于nCounter和DSP平台的技术,利用biomarker助力肿瘤免疫药物的临床研究。

“基因组学在肿瘤新药研发中的应用”

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裕策生物  王佳茜博士

在分享中,王佳茜博士开场就提出了两个问题:影响新药研发的关键因素有哪些?基因组学在肿瘤免疫新药研发中有哪些应用?之后她从标志物与药物共同研发模式讲起,详细介绍了裕策生物目前已经完成队列研究的几个模型。围绕肿瘤基因组、免疫微环境、液态活检三个层面,分别介绍了裕策生物的biomarker研究进展,包括TMB、MSI、TIS,以及自主研发的ITH、HLA、oTMB、新生抗原模型、IES肿瘤免疫微环境模型等。裕策生物在NGS平台的基础上,将引入NanoString、mIHC平台,打造全面从DNA到RNA到蛋白的免疫治疗标志物综合研究平台。依托于与詹启敏院士联合发起的天梯计划真实世界研究平台,全面验证这些biomarker的临床有效性。

围绕着免疫循环,裕策生物在基因组、免疫微环境和外周血层面都启动了不同的Dx研发管线,从DNA、RNA、蛋白质和细胞层面都有正在开发的检测产品,利用这些标志物的研发管线和多组学的中心实验室,裕策生物能够提供“靶点发现-靶点验证-临床前开发-临床开发(I~III期)-批准上市”的一站式免疫治疗研发的整体服务,逐渐联合免疫治疗领域的上下游包括药企、生物技术公司、医院和科研单位在内的生态系统,解决肿瘤免疫新药研发中的痛点和难点。

嘉宾点评

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信达生物副总裁周辉博士表示,对于新药研发来讲,biomarker是一个非常关键的点,早期小分子TKI这类药物的研发到Iressa的研究,再到肿瘤免疫的研究,PD-L1就代表了PD-1抑制剂这类药物很好的一个biomarker,而默沙东凭借着biomarker策略让其在肺癌领域首先获批了一个适应症。在这个过程中,biomarker的技术方面也发生了很大的变化,从早期的TKI一类的小分子通常使用的可能是PCR、PD-L1更多的是使用免疫组化,最新的比如TMB,就是使用NGS技术,均发挥了非常关键的推动作用。

各位专家也谈到了很多肿瘤免疫的进展情况。以TMB为例,不同公司panel的大小、检测的标准和cut-off值都是有差距的,那么临床用于什么肺癌还是黑色素瘤或者其他的瘤种,是联合使用还是单药,标本的采集标准比如使用新鲜样本还是FFPE标本,依然有很多问题亟待探索解决。当然,我们也欣喜地看到NanoString的大panel,从临床的角度来说很大程度上节约了样本,两张FFPE的样本就可以解决mRNA的状态,实现患者的分组和筛选。

这些技术的进步可以更好地帮助新药的研发,也能更好地帮助临床医生进行患者的筛选,对于新药研发的企业角度来说,一个没有biomarker的临床试验,就是“眉毛胡子一把抓”或者说“盲人摸象”,所以我们希望biomarker能够像一盏明灯,让新药研发“柳暗花明”。在此过程中,需要诊断公司、临床研究者共同合作。尤其在肿瘤免疫时代,对于biomarker的探索,如何能更加精准地找到一个有效的biomarker比较迫切,需要大家共同努力,在肿瘤免疫时代获得一个更好的biomarker。

关于科伦博泰

四川科伦博泰生物医药股份有限公司(简称:科伦博泰)是四川科伦药业股份有限公司(SZ002422)的控股子公司,致力于生物大分子药物及创新小分子药物的研发、上市及国际合作。作为一家创新驱动型公司,科伦博泰拥有多个项目,涵盖针对癌症、HBV、代谢性疾病、自身免疫性疾病、麻醉和疼痛等疾病领域的小分子、生物制剂和细胞治疗。目前公司拥有20余项生物制剂和30余项创新小分子药物研发项目,其中8项生物制剂和5项创新小分子药物项目正处于临床试验阶段。详情请访问公司网站:http://www.kelun.com/

关于Nanostring

NanoString 成立于2003年,总部在西雅图,自从2008年《NatureBiotechnology》期刊以封面文章形式报道了NanoString的突破性技术后,至今已有近3000篇应用该技术的生物医学文献。其中多篇文章发表在《Cell》,《NatureMedicine》等顶级杂志上。NanoString的数字化基因检测技术(nCounterAnalysis)是最新一代的多重核酸定量技术,在转化医学与临床应用中扮演越来越重要的角色。详情请访问公司网站:www.nanostring.com

关于信达生物

“始于信,达于行”,开发出老百姓用得起的高质量生物药,是信达生物的理想和目标。信达生物成立于2011年,致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤、代谢疾病、自身免疫等重大疾病的创新药物。2018年10月31日,信达生物制药在香港联合交易所有限公司主板上市,股票代码:01801。详情请访问公司网站:www.innoventbio.com。

关于裕泰抗原

深圳裕泰抗原科技有限公司(简称:裕泰抗原)系深圳裕策生物科技有限公司(简称:裕策生物)全资子公司,专注于肿瘤免疫疗法领域药物研发服务的国际领先企业,公司拥有国际领先的新生抗原检测验证平台、多组学肿瘤免疫转化医学及生物标志物开发平台。致力于为肿瘤免疫领域的药物研发合作伙伴提供新生抗原CDMO、IO-biomarker转化医学研究、伴随诊断试剂盒开发和临床试验中心实验室检测的全方位服务,助力中国肿瘤免疫创新药研发。详情请访问公司网站:www.yucebio.com



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