肿瘤免疫编辑理论认为,肿瘤的发生、发展过程中,经历了先天和适应性免疫系统控制肿瘤生长和塑造肿瘤免疫原性。此过程包括三个阶段:清除(elimination)、平衡(equilibrium)和逃逸(escape)。

清除,或肿瘤免疫监控,是指适应性和先天免疫系统识别和杀灭新形成的癌细胞的过程。大部分肿瘤组织在此阶段被消灭掉,少数肿瘤组织不能被免疫系统完全杀灭,进入到下一个阶段——免疫平衡阶段。

免疫平衡是最长的阶段,包括防止肿瘤生长和塑造少量癌细胞的免疫原性之间的平衡状态。肿瘤组织在此阶段不断“试错”,最终导致部分肿瘤细胞拥有免疫逃逸机制,肿瘤组织进入到下一个阶段——免疫逃逸阶段。

在免疫逃逸阶段,免疫原性最弱的肿瘤细胞逐渐生长并扩散为可见的肿瘤。从此“逍遥法外,无法无天”,形成肿瘤,威胁人体健康。

当然,学术界对于免疫系统杀灭肿瘤细胞的过程也有一个理论,叫肿瘤免疫循环理论,专门用来阐述

免疫系统是如何识别进而杀伤肿瘤的,详细介绍如下。

肿瘤免疫循环理论认为,免疫系统识别、杀灭肿瘤细胞必须经历七个步骤,环环相扣,缺一不可。

第一步,肿瘤细胞凋亡,释放细胞内的肿瘤特异性抗原。

第二步,组织中巡游的APC细胞(抗原呈递细胞)捕获这些肿瘤肿瘤特异性抗原,加工后经MHC呈递到细胞表面。

第三步,APC细胞携带着加工后的抗原进入到淋巴结,进而活化T淋巴细胞,激活后的T细胞就具有了识别、杀伤肿瘤细胞的能力。

第四步,激活型T细胞通过血液运输到肿瘤发生部位。

第五步,激活型T细胞浸润到肿瘤组织内部。

第六步,激活型T细胞通过TCR(T细胞受体)识别肿瘤细胞表面抗原,即识别肿瘤细胞。

第七步,激活型T细胞杀灭肿瘤细胞,肿瘤细胞内部特异性抗原得以释放,从而进入到肿瘤免疫循环的第一步。这种周而复始的正反馈过程,加深、杀伤作用。

肿瘤免疫循环理论

肿瘤免疫治疗现状

目前,多种类型的肿瘤免疫治疗出现在临床研究和临床实践中,如肿瘤疫苗,过继性T细胞治疗等,2017年8月30日,诺华的过继性T细胞疗法,CAR-T细胞药Kymriah被美国FDA批准上市,用于治疗儿童和年轻成人(2~25岁)的急性淋巴细胞白血病(ALL),局限性在于实体瘤中疗效不佳。目前被FDA批准的适应症最多,被医学界广泛认可的是免疫检查点抑制剂。

以PD-1/PD-L1抗体药物为代表的I-O免疫治疗通过解除免疫抑制的方法从而刺激免疫系统对肿瘤的清除机制,能对多种肿瘤发挥作用。目前已有十余种癌症适应症在国外获批,国内也有数个药物进入NDA(新药审评阶段),还有更多药物正在进行临床试验。

免疫检查点抑制剂药物作用原理示意图

免疫检查点抑制剂治疗

优势:疗效神奇。已有的晚期肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗后,五年生存率相对于传统疗法,有数倍提升。

劣势:有效人群比例低。免疫检查点抑制剂疗效显著已毋庸置疑,但仍然存在许多问题,首要问题就是有效人群比例约为20%,远低于传统治疗方案。如何让那20%潜在有效人群接受免疫检查点抑制治疗而获益,让那80%潜在无效人群避免因使用免疫检查点抑制剂而耽误治疗时机、承担巨大经济负担(药物价格昂贵)已成为目前临床医生及患者最关心的事情。

五年生存率
使用抗PD-1抗体治疗后的数据 历史大数据
晚期非小细胞肺癌(129例) 15.6% 不到5%
晚期肾癌(34例) 27.7% 约15%
晚期恶性黑色素瘤(107例) 34.2% 约12%

全面基因检测让肿瘤免疫更有效

YuceOne®ICIs多达10项用药敏感和用药风险指标,涵盖肿瘤基因组、肿瘤微环境和免疫状态,更全面和合理地评估PD-1免疫药物疗效。 (View more )

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